Церковь Козьмы и Демьяна находится на набережной Мурома. Народная память связывает строительство храма с именем Ивана Грозного. Из поколения в поколение передавалась красивая легенда, согласно которой, церковь построили на том самом месте, где некогда стоял царский шатер, из которого Иван Грозный наблюдал за переправой своего войска через Оку, во время похода на Казань. Однако в писцовой книге 1623/24 гг. указано, что Козьмодемьянская церковь «строение мирское», т.е. прихожан, рядовых жителей Мурома, проживавших в окрестностях этого храма. Первоначально на месте современной Козьмодемьянской церкви в 1533 г. был срублен деревянный храм Ильи пророка. Через восемь лет он сгорел. В 1541 г. на его месте срубили новую церковь – в честь Козьмы и Демьяна. Этот храм застал Иван Грозный, находясь в Муроме в июле 1552 г. Вскоре и эта церковь обветшала.
5 декабря 1564 г. состоялось освящение ныне существующей кирпичной церкви. Она строилась на средства купцов гостиной сотни Якова Иванова Константинова, Четвертака Михайлова сына Сычева, Владимира Климова сына Торопчанинова, а также на пожертвования рядовых горожан, проживавших в её приходе. Строительство новой Козьмодемьянской церкви совпало по времени с экономическим расцветом Мурома. По мнению некоторых исследователей, строителями храма могли стать псковские мастера Барма и Посник. Впоследствии Муром сильно пострадал от эпидемии 1570 г., во время которой многие храмы запустели, лишившись своих прихожан. Вероятно, тогда и было принято решение устроить при Козьмодемьянской церкви женский монастырь. Точная дата его открытия не известно.
Однако он упоминается в писцовой книге 1623/24 гг.: «Да за городом же на посаде у Оки реки на берегу в Подокстовье монастырь девич Кузмодем[ь]янской, а в нем церковь камен[н]ая великих чюдотворцов Козмы и Дом[ь]яна». Лишенный материальной поддержки состоятельных людей, в первой половине XVII в. Козьмодемьянский женский монастырь существовал за счет сдачи в аренду сенных покосов, принадлежавших обители. Они располагались за рекой, в Сеченских лугах. В переписной книге Мурома 1646 г. о монастыре уже не сообщается. При Козьмодемьянской церкви значилось двенадцать дворов. В начале XVIII в. в них проживали следующие муромские купеческие фамилии: Клепиковы, Пахолковы, Линьковы, Страховы, Елины, Патырмины. Однако значительную часть прихожан составляли рядовые посадские люди, о которых сказано: «кормятся огородной и усадебной работой».
Церковь Козьмы и Демьяна уникальна своей архитектурой. Её украшал высокий, стройный кирпичный шатер. Церковь долгие годы стояла без надлежащего ремонта, поэтому 6 апреля 1868 г. шатер неожиданно обвалился. Уцелевшие вещи и богослужебные книги передали в стоявшую поблизости Смоленскую церковь. В последствии неоднократно предпринимались попытки изыскать средства для восстановления древнего храма. Но собранных денег едва хватило на укрепление холма, на котором стояла церковь. Только в 1908 г. были проведены работы, направленные на частичное сохранение уникального памятника архитектуры. Козьмодемьянскую церковь покрыли железной пирамидальной крышей, настланной на новые деревянные стропила. «Если не будут своевременно приняты надлежащие меры к новому укреплению берега и восстановлению храма, – писал знаток местных древностей Н.П. Травчетов, – то в недалеком времени муромцы увидят на месте этого священного памятника родной старины лишь груду мусора». В дореволюционные годы так и не нашлось средств для восстановления Козьмодемьянской церкви.
В советское время Козьмодемьянская церковь находилась в ведении краеведческого музея. Согласно постановлению Главнауки (организация, занимавшаяся изучением и сохранением памятников материальной культуры) городской музей обязывался поддерживать храм в надлежащем виде и заботиться о его сохранности. Впрочем, все «заботы» сводились к минимуму: побелке стен и латанию ветхой крыши. Но и для этих целей нужны были средства. Чтобы хоть как-то снизить расходы по содержанию памятника архитектуры XVI в., помещение церкви время от времени сдавали в арендное пользование разным организациями за определенную плату. Документально известно, что в 1933 г. в Козьмодемьянской церкви размещалась лыжная станция местного завода им. Орджоникидзе. 7 января 1939 г. церковь Козьмы и Демьяна включили в список памятников централизованной госохраны. В годы Великой Отечественной войны здание церкви пустовало.
В 1980-е гг. у ряда исследователей вновь возник интерес к древнему храму. В 1983 г. своё видение реставрации шатра Козьмодемьянской церкви изложил архитектор Н.А. Беспалов. Исследователь наметил пути решения проблемы восстановления шатра. Среди них: поиск фотографии памятника до его разрушения; научное обоснование авторства Посника Яковлева в создании проекта памятника; проведение при помощи компьютера графо-аналитического анализа шатровых храмов, созданных псковскими мастерами в XVI веке с последующим созданием математической модели памятника, приняв её за основу пропорционального строя.
В 1988 г. Козьмодемьянской церкви посвятил статью владимирский архитектор-реставратор В.М. Анисимов. Исследователь пытался доказать причастность Ивана Грозного к строительству храма и пришел к выводу, что церковь Козьмы и Демьяна была и «государевым», и «мирским» строением. Заказчиком непосредственно здания, по мнению В.М. Анисимова, был царь, а внутренние атрибуты церковной службы (иконостас, престол и др.) строились миром, то есть на средства горожан. В основу такого суждения было положено мнение, заимствованное из дореволюционной краеведческой литературы, что царь выдал 500 руб. для устройства церкви. Достоверность последней информации вызывает большие сомнения.
В конце 1990-х гг. встал вопрос о передаче Козьмодемьянского храма русской православной церкви. В настоящее время за храмом необходим строгий и профессиональный архитектурно-исторический надзор. Техническое состояние памятника вызывает озабоченность.
В 2009 г. над древней Козьмодемьянской церковью соорудили временное шатровое перекрытие. К сожалению, исторический облик здания пока так и не восстановлен.